6月内分泌代谢领域高分文献集锦（5篇）

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Lancet 内分泌子刊：1型糖尿病加剧老年人认知功能衰退

随着对糖尿病防治的普遍重视，糖尿病管理已初见成效，糖尿病患者的预期寿命也逐渐延长。认知功能衰退是老年人群中常见问题，而血糖控制不佳（如长期高血糖或反复突发低血糖）可能进一步加剧老年患者的认知障碍。不过，目前关于1型糖尿病（T1DM）与老年人认知功能的研究数据较为有限。

DCCT和EDIC研究是两项关于T1DM患者干预和并发症的前瞻性队列研究，基于以上两项研究的随访数据，本月The Lancet Diabetes & Endocrinology 发布了对T1DM患者认知能力的32年随访结果。
研究纳入了来自DCCT和EDIC研究的1051名T1DM患者。患者分别在基线、随访第2、5、18和32年进行认知评估。并检测HbA1c水平、低血糖事件发生率、血压升高、微血管和大血管事件等非血糖风险因素。
32年随访期间，共出现了1608例严重低血糖事件，其中482例导致昏迷或癫痫。在认知功能方面，随访第32年，患者的心理运动能力和心理效能*降低了16%~43%，短时和延迟记忆分别降低11%和13.5%，数字符号记忆力降低5%。患者在随访第18~32年间心理运动能力和心理效能的降低（z评分由-0.24降至-1.36），是基线至随访18年期间的五倍（z评分由0降至-0.24）（图1）。高HbA1c水平、多发低血糖事件和收缩压升高与心理运动能力和心理效能降低有关，独立于其他风险因素，并且第32年的关联更为明显。合并以上三种风险因素时，可使认知功能的衰退提前9.4年。
图1. DCCT/EDIC队列中研究对象的认知改变

该研究表明，随着年龄的增长，T1DM患者可逐渐出现记忆力、心理运动能力和心理效能等认知功能的减退。并且，血糖和血压控制不佳的患者中，认知功能下降的风险更高。因此，密切监测糖尿病患者的健康状况，尽早发现糖尿病患者血糖和血压的异常，可能有助于延缓患者认知和行为功能的衰退。
*心理运动能力：控制机体运动、保证运动任务完成所需的心理认知能力； 心理效能：最大限度利用思维和情感辅助完成某件事的能力。全文资源：https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(21)00086-3/fulltext
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Lancet 内分泌子刊：普拉替尼治疗RET改变的甲状腺癌RET原癌基因编码一种受体酪氨酸激酶，RET基因的融合和突变可导致RET信号异常激活，促进细胞异常增殖和生长。RET基因改变是难治性甲状腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）的关键致病因素，因而这些癌症对RET抑制剂非常敏感。
普拉替尼（Pralsetinib）是一种针对RET基因融合突变的新型靶向治疗药物，本月The Lancet Diabetes & Endocrinology 发布了普拉提尼治疗RET改变甲状腺癌的1/2期临床试验（ARROW）结果^[1]。
ARROW试验是一项多中心、开放标签、多队列的临床试验。纳入了122名携带RET突变的髓样甲状腺癌（MTC）和20名携带RET融合的甲状腺癌患者，接受普拉提尼治疗（每日一次400 mg口服）。主要终点为肿瘤总体反应率，次要终点包括应答持续时间、临床获益率、疾病控制率、无进展生存率和总生存率。
研究最终纳入了55名曾接受卡博替尼和/或凡德他尼治疗的RET突变型MTC患者、21名未曾接受系统治疗的RET突变型MTC患者和9名接受系统治疗的RET融合阳性患者。以上三组患者的总体反应率分别为33/55（60%）、15/21（71%）和8/9（89%）。在第12个月时，各组仍可保持较高的药物应答率（≥84%）、疾病无进展生存率（≥75%）和总体生存率（≥89%）（图1）。在所有RET改变的甲状腺癌患者中（n=142），常见的3级及以上治疗相关不良事件为高血压（17%）、中性粒细胞减少（13%）、淋巴细胞细胞减少（12%）和贫血（10%）。21（15%）名患者发生了严重的治疗相关不良反应事件，其中最常见的是肺炎。5（4%）名患者因治疗相关事件终止治疗，1（1%）名患者因治疗相关不良事件死亡。
图1. 接受普拉提尼治疗患者中反应持续应答率（A）和无进展生存率（B）随时间的变化
相较于传统的化疗药物，普拉替尼治疗RET改变甲状腺癌的缓解率更高、药物效果更持久、耐受性更好，因此因治疗反应停药的患者比例也较少。继去年新英格兰杂志报道的selpercatinib治疗RET改变甲状腺癌的积极试验结果^[2]，本研究再次证实了选择性RET激酶抑制剂对于RET改变肿瘤的有效性与安全性，是肿瘤分子治疗的又一重要里程碑。全文资源：

1.https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(21)00120-0/fulltext

2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2005651?query=featured_home

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JAMA 子刊：服用他汀类药物与非心血管疾病风险的孟德尔随机化研究

他汀类药物是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制，可通过降低血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，预防心血管疾病（CVD）发生。随着临床中他汀类药物使用的增加，有必要全面了解服用他汀类药物对于患者健康结局的远期影响。

目前关于他汀类药物的随机对照研究多以心血管结局为终点事件，尚缺乏该药物对其他非CVD疾病影响的确切证据。本月JAMA Netw Open发布了一项孟德尔随机化研究，旨在探讨长期通过服用他汀类药物降低LDL-C水平，对于患者非心血管疾病风险的影响。
该研究纳入了53 385名来自BioVU队列的欧洲成人对象和30 444名来自eMERGE队列的欧洲成人对象，选取的工具变量为HMGCR GRS*，评估了工具变量与22种既往报道的与他汀使用有关的非心血管疾病的关联。
在BioVU队列中，HMGCR GRS与高胆固醇血症的诊断和LDL-C水平有关，提示该工具变量可反映服用他汀类药物降低LDL-C的程度。在多种结局变量中，HMGCR GRS仅与2型糖尿病（T2DM）的风险显著相关。他汀类药物每使LDL-C降低10 mg/dL，T2DM的风险比（OR）增加至1.09（P =5.58 ×10−4）（表1）。与HMGCR GRS提示的LDL-C水平最高四分位数相比，LDL-C水平最低四分位数的群体发生糖尿病（OR=1.11）和肾衰（OR=1.26）风险增加（图1）。然而，在排除T2DM的混杂后，HMGCR GRS四分位数与肾衰的关联无统计学意义。在eMERGE队列中，一致发现HMGCR GRS与T2DM风险呈正相关（OR=1.09；P=0.02）。
表1. 电子医疗记录和基因库中HMGCR GRS与疾病表型的关联
 图1. HMGCR GRS四分位数与疾病表型的关联
该研究通过孟德尔随机化分析方法，表明服用他汀类药物与T2DM风险增加有关，但对于帕金森和肾衰等其他非心血管疾病结局无显著影响。目前美国40岁以上的人群中，有近四分之一通过服用他汀来预防CVD。尽管仍不清楚他汀类药物与T2DM的关联机制，但仍建议服用他汀类药物的患者坚持健康的饮食和生活方式，密切监测血糖和血脂等代谢指标的变化。

*HMGCR GRS：HMG-CoA基因的遗传风险评分，与高胆固醇血症的诊断和LDL-C水平有关，可反映服用他汀类药物降低LDL-C的程度全文资源：

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2780701

4

Lancet 内分泌子刊：尼替西农治疗遗传性酪氨酸血症1型的长期疗效

遗传性酪氨酸血症1型（HT-1）是一种由延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）缺乏所致的遗传性酪氨酸代谢障碍疾病。患者可表现为生长迟缓、肝功能异常、肝功能和肾功能衰竭。尼替西农可通过上调FAH表达改善患者的酪氨酸代谢异常，现已成为国际上治疗HT-1的首选药物。

本月The Lancet Diabetes & Endocrinology 发布了一项非干预、非对照的多中心前瞻性研究，旨在评估尼替西农治疗HT-1的长期有效性和安全性。
研究纳入了来自欧洲17个国家、在2005-2019年间接受尼替西农治疗的HT-1患者，收集回顾性和前瞻性研究数据。主要终点为肝脏、肾脏、眼、血液、认知和发育功能。
最终纳入了315名HT-1患者，中位随访时间为11.2年，累积尼替西农使用时间为3172.7患者年。通过新生儿筛查发现HT-1并进行尼替西农治疗和因临床表现而开始治疗的患者的平均年龄分别为0.8和8.5个月。肝脏（6%）、肾脏（<1%）、眼（5%）、血液（2%）、认知或发育不良事件（3%）的发生率较低。在起始治疗时期较晚的患者中，肝脏移植或死亡的发生率更高（图1）。随着患者年龄的增加，治疗和饮食的依从性降低，血浆苯丙氨酸和酪氨酸水平控制不佳。87%（176/203）的患者在治疗期间临床状况良好，98%的患者在治疗一年后仍状态良好。

图1. 不同起始治疗时间的患者中接受肝移植或死亡的生存分析曲线

该研究表明，尼替西农治疗HT-1的长期疗效和安全性较好，并且在较早开始用药的患者中疾病控制更稳定。因此，通过新生儿筛查早期发现HT-1，并及时开始尼替西农治疗，可改善患者结局，避免酪氨酸累积对肝脏、肾脏和神经等多系统功能的损害。

全文资源：

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(21)00092-9/fulltext

5

JAMA 子刊：达格列净治疗射血分数降低心衰—男女无差别

达格列净是一种SGLT2受体抑制剂，可通过非胰岛素作用机制改善2型糖尿病患者的血糖控制。近年来，达格列净对心血管功能的保护作用也备受瞩目，已被多个国家批准用于治疗成人射血分数降低型心衰（HFrEF）。

既往研究显示由于男性与女性在患者特征和药代动力学上的差异，对于心脏再同步治疗和地高辛、缬沙坦等药物治疗的反应不同。本月JAMA Cardiol发布了一项对DAPA-HF试验的亚组分析^[1]，旨在探讨达格列净对于男性和女性HFrEF患者的有效性和安全性有无差异。
研究的纳入了4744名HFrEF患者，其中1109名（23.4%）女性。患者每日服用10 mg达格列净或安慰剂，主要结局为心衰恶化的复合结局（因心衰住院或急诊就诊）或心血管死亡。
与安慰剂组相比，达格列净治疗降低心衰恶化或心血管死亡风险的效果在男性和女性间无显著差异（男性和女性患者的HR分别为0.73和0.79，P for interaction=0.67）（图1）。达格列净对主要结局中的组成部分和全因死亡率的改善效果一致，并且显著改善患者的心衰症状，在男性和女性患者间一致。男性和女性患者中，达格列净组停药和严重不良事件的发生率均不高于安慰剂组。
图1. 男性和女性中服用安慰剂或达格列净治疗对主要结局（心衰恶化或心血管死亡）的影响
近期发表于Diabetologia 的一项研究对DECLARE-TIMI 58试验数据进行了亚组分析^[2]，报道达格列净在男性和女性2型糖尿病患者中，具有一致的心血管获益、肾脏获益和安全性特征。与上述研究一致，本研究表明对于不同性别的HFrEF患者，达格列净降低心血管风险的效果近似，并且均具有良好的耐受性和依从性。

原文链接：

1. https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/article-abstract/2777811

2. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-021-05399-2

文/付金蓉 中国医科大学附属第一医院；关海霞 广东省人民医院

责编/Jane

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